پیش زمینه ژنتیکی در بیماری‌های طیف اوتیسم

نوآوران آنلاین-در مفاهیم بالینی، سه طبقه‌بندی اصلی بیماری‌های طیف اوتیسم شامل اختلال اوتیسم، سندرم Asperger و اختلال تکامل فراگیر هستند.

شیوع اختلالات تکاملی فراگیر در حدود ۸۰-۲۰ در ۱۰۰۰۰ نفر تخمین زده می‌شود و شیوع اوتیسم را نیز در حدود ۱۳ در ۱۰۰۰۰ نفر برآورد کرده‌اند.

شیوع ASDs نیز در حدود ۹-۶ درصد برآورد شده است. ASDs در جنس مذکر چهار برابر بیشتر از جنس مونث مشاهده می‌شود.

با مطالعات مربوط به خطر عود بیماری در خانواده‌ها و مطالعات دوقلویی، ارتباط ژنتیکی مهمی در این دسته از بیماران شناسایی شده است و تا کنون بیش از ۱۰۰ ژن یا اختلال ژنی شناخته شده که می‌تواند منجر به ASDs گردد (حداقل ۱۰۳ ژن مرتبط با ASDs و ۴۴ ناحیه ژنومی در این گروه از بیماران و یا بیمارانی با رفتارهای اوتیسمی گزارش شده است).

در مورد اختلالات طیف اوتیسم، اتفاق نظر برای یک «تشخیص ژنتیکی» وجود ندارد. برای بسیاری از خانواده‌ها و هم‌چنین پزشکان، تشخیص ناتوانی تکامل عصبی (Neurodevelopmental Disability)، مانند اوتیسم، یک تشخیص بالینی، کافی است اما ارزیابی علل بیماری نیز به منظور برنامه‌های مراقبت سلامتی برای افراد بیمار بسیار حائز اهمیت است.

رویکرد بالینی برای بیماری با ناتوانی تکامل عصبی شامل موارد زیر است: تاریخچه پزشکی کودک (تاریخچه دوران بارداری مادر و هنگام تولد نوزاد) تاریخچه خانوادگی، ترسیم شجره خانوادگی و تجزیه و تحلیل شجره نامه تا سه نسل قبل یا بیشتر، معاینات فیزیکی و نورولوژی و معاینات دیسمورفولوژی، معاینه برای نشانه‌های نورولوژیکی یا رفتاری که می‌تواند به تشخیص سندرمی خاص یا یک بیماری کمک نماید.

پس از ارزیابی ژنتیک بالینی، استفاده از تست‌های آزمایشگاهی و تصویربرداری به تشخیص نهایی کمک خواهد نمود بنابراین فرایند ارزیابی ژنتیک پزشکی برای تاخیر تکاملی شامل موارد زیر است:
تاریخچه بالینی، ۲٫ تاریخچه خانوادگی، ۳٫ معاینات فیزیکی به ویژه برای تشخیص آنومالی‌های خفیف، ۴٫ معاینات نورولوژیکی، ۵٫ آزمایشات ژنتیکی تایید کننده خاص برای سندرم‌هایی که احتمال وجود آن‌ها هست، ۶٫ Microarray CGH، ۷٫ آزمایش ژنتیکی سندرم ایکس شکننده، ۸٫ غربالگری برای بیماری‌های ژنتیکی متابولیک، ۹٫ MRI مغز.

بیماری‌های همراه با ASDs: علاوه بر اختلالات رفتاری، افراد مبتلا به ASDs می‌توانند اختلالاتی در بخش‌های حسی و حرکتی و مسائل پزشکی دیگر نیز داشته باشند مانند ناتوانی ذهنی (intellectual disability)، صرع، پسرفت تکاملی و ماکروسفالی.

امروزه انجام آزمایشات بالینی مانند RNA array و DNA برای تشخیص حذف شدگی‌ها و مضاعف شدگی‌های کروموزومی و بررسی بیان ژن‌های کاندید ناتوانی ذهنی و اختلالات طیف اوتیسم به کار می‌رود. کاربرد بالینی Microarray کروموزومی، کاریوتایپ استاندارد و آزمایش FISH برای تشخیص سندرم‌های خاص نیز مورد استفاده قرار می‌گیرد.

در مورد ASDs، ارزیابی‌های نورولوژیکی، آزمون زبان/صحبت کردن، شنوایی سنجی، تست هوش و معاینات فیزیکی به انجام خواهد رسید. به منظور کمک به شناسایی نوع سندرمی و غیر سندرمی ASDs، معاینات بالینی دقیق‌تر لازم است. گسترش فناوری‌های array CGH و Cytogenetic microarray ارزیابی ژنتیکی برای بیماران ASDs را نیز فراهم نموده است. مطالعات اخیر نشان داده است بین ۲۰-۱۰ درصد بیماران ASDs دارای حذف شدگی/مضاعف شدگی های کروموزومی هستند که ACMG (American College of Medical Genetics) آن‌ها را به عنوان خط اول آزمایشات، برای تشخیص بیماران ASDs پیشنهاد نموده است.

سبب شناسی: ژن‌ها و محیط

سبب شناسی دقیق و صحیح این دسته از بیماری‌ها، فرصت درمان و کیفیت زندگی بیماران را بهبود می‌بخشد و منجر به کاهش هزینه‌های بهداشتی و اجتماعی می‌گردد. از آن‌جایی که اوتیسم جزء بیماری‌های بسیار هتروژن ژنتیکی است، پاسخ به درمان در آنان نیز متفاوت است. انجام آزمایشات ژنتیکی مانند تعیین توالی کل ژنوم (Whole Genome Sequencing) می‌تواند به تشخیص بهتر بیماری و اقدامات درمانی «فرد محور» نیز برای هر بیمار بسیار کمک کننده باشد.

امروزه به خوبی مشخص شده است که اختلالات ژنتیکی نقش بسیار مهمی در سبب شناسی ASDs ایفا می‌کنند. هم‌چنین مشخص شده است که ASDs دارای همپوشانی رفتاری و ژنتیکی با سایر اختلالات روانپزشکی مانند اضطراب اجتماعی، ADHD، ناتوانی ذهنی، اختلالات دوقطبی و اسکیزوفرنی دارد.

نخستین شواهدی که نشان دهنده‌ی ارتباط ژنتیک با بیماری اوتیسم بود مربوط به شناسایی بازآرایی کروموزومی در برخی بیماران مبتلا و شناسایی این‌که بیمارانی با برخی سندرم‌های نادر ژنتیکی، دارای نقایصی در سه بخش اصلی ASDs هستند، بود. هم‌چنین مطالعات در دوقلوها نیز بر دخالت عوامل ژنتیکی در ایجاد بیماری اوتیسم صحه گذاشتند. پژوهش‌های اخیر نیز نشانگر خطر عود بیماری در خواهران و برادران افراد مبتلا به اوتیسم به میزان ۲۰ درصد هستند.

اساس ژنتیکی ASDs بسیار هتروژن و پلی ژنیک بوده و از لحاظ ژنتیکی پیچیده است. در حدود ۲۰-۱۰ درصد از این افراد دارای سبب شناسی ژنتیکی شناخته شده هستند. هم‌چنین تغییرات کرموزومی در حدود پنج درصد آنان مشاهده شده است، مانند مضاعف شدگی کروموزوم ۵q۱۱-q۱۳ و حذف شدگی در کروموزوم‌های۲q۳۷, ۲۲q۱۱.۲, ۲۲q۱۳.۳. تخمین زده می‌شود که ۷-۶ درصد افراد مبتلا به ASDs دارای تغییرات ساختاری کروموزومی قابل مشاهده با روش‌های استاندارد سیتوژنتیک می‌باشند.

علاوه بر اختلالات کروموزومی، ASDs می‌تواند به علت جهش‌های تک ژنی با الگوهای توارثی اتوزوم بارز، اتوزوم نهفته و وابسته به کروموزوم ایکس نیز باشد. شایع‌ترین جهش تک ژنی در بیماری‌های طیف اوتیسم، مربوط به سندرم ایکس شکننده (Fragile X Syndrome) و ژن FMR۱ است، هم‌چنین این بیماری شایع‌ترین علت تک ژنی بیماری اوتیسم است که منجر به ۶-۲ درصد موارد اوتیسم می‌گردد.

از سوی دیگر در حدود ۳۰ درصد افراد مبتلا به سندرم ایکس شکننده به ASD مبتلا می‌شوند. سایر اختلالات ژنی مشاهده شده در این گروه از بیماران شامل بیماری‌های ژنتیکی توبروز اسکلروزیس (ژن‌های TSC۱, TSC۲)، نوروفیبروماتوزیس (ژن NF۱)، سندرم آنجلمن (ژن UBE۳A)، سندرم Rett (ژن MECP۲) و جهش‌های ژن PTEN در بیمارانی که مبتلا به ماکروسفالی به همراه اوتیسم هستند، می‌باشد. مطالعات پیوستگی ژنتیکی نیز در سال‌های اخیر، برخی نواحی کروموزومی دیگر را با بیماری اوتیسم مرتبط دانسته اند مانند ۷q, ۱۷q۱۱, ۱۷q۲۱.

علاوه بر موارد فوق، جهش‌های ژنتیکی خاص دیگری نیز در بیماران ASDs شناسایی شده است که مرتبط با مکانیسم‌های خاص انتقال پیام سلولی هستند، مانند مسیرهای WNT (موثر در تکامل نورون‌ها و مورفولوژی آن‌ها و انتقال پیام عصبی)، Ca۲+/calmodonin(موثر در عملکرد سیناپسی و هدایت نورونی)، mTOR، NGF. به نظر می‌رسد اختلال چندین ژن در مسیرهای مولکولی خاص که منجر به اختلال در تکامل عصبی می شود، می‌تواند با ایجاد اوتیسم مرتبط باشد. شناسایی هر یک از این مسیرهای مولکولی، می‌تواند به مداخلات دارویی و اهداف درمانی برای این دسته از بیماران کمک نماید.
علاوه بر عوامل ژنتیکی، نقش عوامل محیطی نیز در ایجاد بیماری اوتیسم مشخص شده است. به عنوان مثال عفونت‌های دوران بارداری (به ویژه روبلا)، مصرف داروهای ضد صرع در دوران بارداری (والپروآت سدیم)، افزایش سن پدر و مادر و آلودگی هوا از جمله عوامل محیطی مرتبط با اوتیسم و ASDs هستند.

فنوتایپ‌های مرتبط با عوامل ژنتیکی:
ویژگی‌های بالینی مختلف در افراد مبتلا به اوتیسم نیز می‌تواند نشان دهنده هتروژنیتی در این بیماران باشد، به عنوان مثال افرادی با صرع، دستان بزرگ، ناتوانی ذهنی، اختلالات روانپزشکی همراه دیگر، تاخیر در صحبت کردن ممکن است دارای عوامل خطر ژنتیکی متفاوتی باشند. اخیرا با ناحیه ژنتیکی ۱۰q۲۴.۳۲ و بیماری اوتیسم ارتباط بسیار قوی یافت شده است. این ناحیه دارای چندین ژن از جمله ژن PITX۳ (رمز کننده یک عامل رونویسی که در تمایز نورون‌ها نقش دارد) و ژن CUEDC۲ (مرتبط با مهارت‌های اجتماعی) می‌باشد. هم‌چنین ۱۲ ژن مشترک بین اسکیزوفرنی و ASDs شناسایی شده است که مربوط به ژن‌های مسیر تکامل عصبی هستند (از جمله ژن‌های HDAC۴, EXT۱, ASTN۲,MACROD۲).
به طور کلی هتروژنیتی ژنتیکی و بالینی در ASDs منجر به این نظر شده که افراد مبتلا شامل صدها نوع «اوتیسم» منحصر به فرد هستند. اطلاعات ژنتیکی در این زمینه نوید بخش کمک به حل نمودن پیامدهای بالینی این گروه از بیماران خواهد داشت. از آن‌جایی که بسیاری از ژن‌های دخیل در ایجاد اوتیسم و ASDs مربوط به مسیرهای خاص سلولی هستند، ممکن است با شناسایی نشانگرهای زیستی خاص برای تشخیص اختلال عملکرد این مسیرها و هم‌چنین اهداف درمانی خاص برای آن‌ها، شناسایی گردد. از سوی دیگر، اطلاعات مربوط به سبب شناسی بیماری، به بازنگری عمده‌ای در طبقه بندی تشخیصی منجر خواهد شد و در نهایت فهم عمیق مسایل ژنتیکی در تشخیص بهتر بیماری، بهبود مشاوره ژنتیک برای فرد و خانواده وی و کمک به درمان و پیش بینی مسیر بیماری خواهد نمود. چنین اطلاعاتی در مورد مکانیسم یک بیماری به تکمیل، تقویت تلاش برای فراهم نمودن مراقبت‌های «فرد محور» و درمان صحیح «بیمار» در مقابل «بیماری» کمک شایانی خواهد نمود.